नागोया के शोधकर्ताओं ने ALS से जुड़े प्रोटीन को हटाने का नया मार्ग खोजा

प्रोटीन हटाने का मार्ग शोध के लिए नया लक्ष्य प्रस्तुत करता है

नागोया विश्वविद्यालय और सहयोगी संस्थानों के शोधकर्ताओं ने एक ऐसे मार्ग की पहचान की है, जो कोशिकाओं को TDP-43 को तोड़ने में मदद करता है। यह प्रोटीन एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) से पीड़ित कई लोगों में असामान्य रूप से जमा होता है। यह खोज गति को नियंत्रित करने वाली तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु से जुड़ी प्रक्रियाओं में से एक से निपटने का संभावित तरीका सुझाती है।

अध्ययन, जिसका शीर्षक TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models है, 5 अक्टूबर 2026 को EMBO Reports में ओपन एक्सेस के रूप में प्रकाशित हुआ। इसका DOI 10.1038/s44319-026-00953-8 है। इसके लेखकों में Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno और Koji Yamanaka शामिल हैं।

इस मार्ग में TBK1 नामक प्रोटीन, इंटरफेरॉन बीटा (IFNβ) नामक प्रतिरक्षा संदेशवाहक और इम्यूनोप्रोटीएसोम के नाम से जानी जाने वाली कोशिकीय प्रणाली शामिल है। शोधकर्ताओं ने पाया कि TDP-43 के साथ परस्पर क्रिया TBK1 को सक्रिय करती है। सक्रिय TBK1 फिर IFNβ के जरिए इम्यूनोप्रोटीएसोम को प्रेरित करता है, जो TDP-43 को तोड़कर हटा देता है।

शोध दल का कहना है कि ALS से पीड़ित लोगों में यह निपटान प्रणाली ठीक से काम नहीं कर सकती, जिससे प्रोटीन जमा होता रहता है। यह समझना कि इस प्रक्रिया में गड़बड़ी कहां होती है, शोधकर्ताओं को कोशिका की हानिकारक पदार्थों को खुद साफ करने की क्षमता बढ़ाने के तरीके खोजने में मदद कर सकता है।

नागोया विश्वविद्यालय के एक अलग अध्ययन में, जो 10 जनवरी 2024 को प्रकाशित हुआ था, IKKβ नामक एंजाइम से जुड़ा एक अन्य मार्ग पहचाना गया। उस अध्ययन में दिखाया गया कि यह एंजाइम कोशिका के साइटोप्लाज्म में असामान्य TDP-43 को तोड़ने में मदद कर सकता है, जबकि केंद्रक में मौजूद सामान्य TDP-43 अप्रभावित रहता है।

दोनों निष्कर्ष एक ही समस्या की जांच के लिए शोधकर्ताओं को अलग-अलग रास्ते देते हैं: सामान्य प्रोटीन के कार्य को बरकरार रखते हुए हानिकारक TDP-43 को कैसे हटाया जाए। TBK1 की खोज प्रतिरक्षा संकेत मार्ग से जुड़ी है, जो प्रोटीन हटाने वाली प्रणाली को सक्रिय करता है। IKKβ अध्ययन उस रासायनिक बदलाव का वर्णन करता है, जो TDP-43 को टूटने की प्रक्रिया की ओर निर्देशित करने में मदद करता है।

मरीजों और उनके परिवारों के लिए इसका तात्कालिक महत्व शोध की एक नई दिशा खुलना है। क्या इनमें से किसी मार्ग को सुरक्षित उपचार में बदला जा सकता है, जो लोगों में ALS की प्रगति धीमी करे, और मानव परीक्षण कब शुरू हो सकते हैं, यह अभी स्थापित नहीं है।

ALS में TDP-43 क्यों अहम है

ALS एक बढ़ता हुआ रोग है, जिसमें मोटर न्यूरॉन यानी मांसपेशियों तक निर्देश भेजने वाली तंत्रिका कोशिकाएं मर जाती हैं। जैसे-जैसे ये निर्देश गायब होते हैं, मांसपेशियां कमजोर होकर सिकुड़ने लगती हैं। चलना-फिरना कठिन हो जाता है और अंततः यह रोग निगलने तथा सांस लेने के लिए जरूरी मांसपेशियों को भी प्रभावित कर सकता है।

TDP-43 सामान्यतः मुख्य रूप से केंद्रक के भीतर काम करता है। केंद्रक कोशिका का वह हिस्सा है जिसमें उसकी आनुवंशिक सामग्री होती है। यह RNA के प्रबंधन में मदद करता है। RNA वे अणु हैं जो आनुवंशिक निर्देशों को ले जाने और संसाधित करने में शामिल होते हैं। इसलिए कोशिकाओं को इस प्रोटीन की कार्यशील मात्रा की जरूरत होती है।

ALS में TDP-43 केंद्रक से बाहर निकलकर साइटोप्लाज्म में जमा हो सकता है, जो कोशिका का आसपास का हिस्सा है। वहां यह एग्रीगेट यानी गुच्छे बना सकता है। इन असामान्य जमावों को मोटर न्यूरॉन की क्षति का एक प्रमुख कारण माना जाता है।

नागोया विश्वविद्यालय की 2024 की शोध घोषणा के अनुसार, छिटपुट ALS के मामले कुल मामलों के 90% से अधिक हैं। छिटपुट का अर्थ है कि यह रोग परिवार में विरासत में मिलने के स्पष्ट पैटर्न के बिना होता है। विश्वविद्यालय का कहना है कि इस प्रकार के रोग का कारण अब भी अज्ञात है और मौजूदा उपचार इसकी प्रगति को पर्याप्त रूप से रोक नहीं पाते।

इसलिए उपचार की चुनौती हर जगह TDP-43 की मात्रा घटाने से कहीं अधिक विशिष्ट है। शोधकर्ता हानिकारक जमाव को सीमित करना चाहते हैं, साथ ही उस सामान्य प्रोटीन की रक्षा भी करना चाहते हैं जिस पर कोशिकाएं निर्भर करती हैं।

TBK1 निपटान प्रक्रिया को कैसे सक्रिय करता है

नए वर्णित मार्ग की शुरुआत में TBK1 काम करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि TDP-43 के साथ परस्पर क्रिया होने पर यह सक्रिय हो जाता है। इस तरह प्रोटीन की मौजूदगी एक ऐसी प्रतिक्रिया से जुड़ती है, जो उसे हटाने में मदद कर सकती है।

सक्रिय TBK1, IFNβ के जरिए काम करता है। IFNβ एक साइटोकाइन है। साइटोकाइन संदेशवाहक प्रोटीन होते हैं, जो कोशिकाओं को संवाद करने और प्रतिक्रियाओं का तालमेल बनाने में मदद करते हैं। इस मार्ग में IFNβ इम्यूनोप्रोटीएसोम को प्रेरित करता है।

प्रोटीएसोम एक आणविक मशीन है, जो प्रोटीन को छोटे टुकड़ों में तोड़ती है। कोशिकाएं उन प्रोटीनों को हटाने के लिए इन मशीनों का उपयोग करती हैं जिनकी उन्हें अब जरूरत नहीं होती या जो क्षतिग्रस्त हो गए हों। इम्यूनोप्रोटीएसोम इसका एक विशेष रूप है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से जुड़ा होता है।

शोधकर्ताओं द्वारा बताई गई प्रक्रिया इन कार्यों को एक साथ जोड़ती है: TDP-43, TBK1 के साथ परस्पर क्रिया करता है, TBK1 सक्रिय हो जाता है, IFNβ संकेत पहुंचाता है और इम्यूनोप्रोटीएसोम TDP-43 को तोड़ने में मदद करता है। इस तरह हानिकारक जमाव से जुड़ा प्रोटीन अपने ही निपटान के मार्ग को सक्रिय करने में भी भाग ले सकता है।

अध्ययन में इस संकेत प्रक्रिया को TBK1, STING, IRF3, IFNβ और JAK/STAT के जरिए इम्यूनोप्रोटीएसोम तक खोजा गया। यह मार्ग एग्रीगेट बनने की प्रवृत्ति वाले एकल-अणु TDP-43 को साफ करता है और ऐसा ऑटोफैजी से स्वतंत्र रूप से करता है। ऑटोफैजी कोशिका में निपटान की एक अन्य प्रक्रिया है। लेखकों ने लिखा, "यहां हम TDP-43 की सफाई को नियंत्रित करने वाले, ऑटोफैजी से स्वतंत्र नए प्रोटीओस्टैटिक मार्ग के रूप में TBK1-IFNβ-इम्यूनोप्रोटीएसोम अक्ष की पहचान करते हैं।"

इस काम में न्यूरॉन कोशिकाओं और प्रेरित बहुक्षमता वाली स्टेम कोशिकाओं से प्राप्त मानव निचले मोटर न्यूरॉनों पर प्रयोग किए गए। इसके अलावा, ALS से पीड़ित लोगों के स्पाइनल कॉर्ड के मोटर न्यूरॉनों की जांच की गई और Tbk1 की एक प्रति हटाए गए SOD1G93A ALS मॉडल चूहों पर प्रयोग किए गए। IFNβ ने स्टेम कोशिकाओं से प्राप्त मोटर न्यूरॉनों में एकल-अणु TDP-43 की मात्रा घटाई। मरीजों के ऊतक में, TDP-43 विकृति वाले स्पाइनल कॉर्ड के मोटर न्यूरॉनों में IFNβ रिसेप्टर की अभिव्यक्ति कम थी। चूहों में Tbk1 की एक प्रति हटाने से इम्यूनोप्रोटीएसोम का प्रेरण बाधित हुआ और स्पाइनल कॉर्ड में यूबिक्विटिन से टैग किए गए प्रोटीनों का जमाव बढ़ा।

शोधकर्ताओं का प्रस्ताव है कि इस प्रणाली का ठीक से काम न करना ALS में असामान्य TDP-43 जमाव में योगदान दे सकता है। इससे आगे के शोध को एक स्पष्ट दिशा मिलती है: यह जांचना कि इस श्रृंखला का कौन-सा हिस्सा विफल होता है और क्या उसकी गतिविधि बहाल की जा सकती है।

पहले के IKKβ अध्ययन में क्या मिला

नागोया विश्वविद्यालय के ग्रेजुएट स्कूल ऑफ मेडिसिन के प्रोफेसर Masahisa Katsuno और व्याख्याता Yohei Iguchi ने IKKβ पर अलग अध्ययन का नेतृत्व किया। Iguchi इसके प्रथम लेखक थे। उनके निष्कर्ष 10 जनवरी 2024 को Journal of Cell Biology में प्रकाशित हुए।

विश्वविद्यालय की IKKβ शोध घोषणा एक ऐसे एंजाइम का वर्णन करती है, जो साइटोप्लाज्म में TDP-43 के विघटन को चुनिंदा रूप से बढ़ावा देता है। शोधपत्र का शीर्षक IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation है। इसका DOI 10.1083/jcb.202302048 है।

IKKβ एक काइनेज है, यानी एक प्रकार का एंजाइम जो प्रोटीनों से फॉस्फेट समूह जोड़ता है। फॉस्फोराइलेशन कहलाने वाली यह प्रक्रिया किसी प्रोटीन के व्यवहार, उसकी स्थिति या अन्य कोशिकीय प्रणालियों द्वारा उसे संभालने के तरीके को बदल सकती है।

शोध दल ने पाया कि IKKβ खास तौर पर Ser92 पर TDP-43 में बदलाव करता है। यह नाम प्रोटीन के अमीनो एसिड घटकों में से एक, सेरीन, के 92वें स्थान को दर्शाता है। इस स्थान पर बदलाव से प्रोटीएसोम के जरिए प्रोटीन का विघटन बढ़ा।

यह बदलाव किस स्थान पर होता है, यह मायने रखता है। पहले से ज्ञात था कि ALS में असामान्य TDP-43 पर उसके कार्बोक्सिल सिरे के पास, यानी प्रोटीन के एक छोर पर, जरूरत से ज्यादा फॉस्फेट समूह होते हैं। शोधकर्ताओं ने दूसरी जगह, खासकर विपरीत छोर के करीब Ser92 पर होने वाले फॉस्फोराइलेशन की भूमिका पहचानी।

फॉस्फोराइलेशन का असर इस बात पर निर्भर करता है कि वह कहां होता है। यहां यह बदलाव TDP-43 के तेजी से निपटान से जुड़ा था, जिससे शोधकर्ताओं को जांच के लिए एक विशिष्ट आणविक चरण मिला।

हानिकारक असर घटाते हुए उपयोगी प्रोटीन को बचाना

विश्वविद्यालय के अनुसार, IKKβ ने केंद्रक में मौजूद सामान्य TDP-43 के कार्य को प्रभावित किए बिना साइटोप्लाज्म में पैथोलॉजिकल TDP-43 को विघटन की ओर निर्देशित किया। यह चयनात्मकता उस प्रोटीन को लक्ष्य बनाने की केंद्रीय कठिनाई से जुड़ी है, जो सामान्य कोशिकीय गतिविधि के लिए जरूरी भी है और रोग में भी शामिल है।

शोधकर्ताओं ने माउस के हिप्पोकैम्पस, यानी सीखने और स्मृति से जुड़े मस्तिष्क क्षेत्र, की तंत्रिका कोशिकाओं में भी इसका प्रभाव परखा। उन्होंने पाया कि IKKβ ने TDP-43 का एग्रीगेशन घटाया और उन गुच्छों से जुड़ी क्षति कम की।

यह दोनों परिणामों का मेल अहम है: प्रयोग में गुच्छे कम होने के साथ तंत्रिका कोशिकाओं को चोट भी कम लगी। इस तरह अध्ययन में जमा प्रोटीन की मात्रा के साथ-साथ उसके जैविक प्रभाव की भी जांच की गई।

इस प्रयोग में हिप्पोकैम्पस के न्यूरॉन इस्तेमाल किए गए, जबकि ALS मुख्य रूप से मोटर न्यूरॉनों को नुकसान पहुंचाता है। आगे की शोध चुनौती यह समझना है कि ALS से सबसे सीधे प्रभावित कोशिकाओं में यह सुरक्षात्मक असर कैसे काम करता है और जीवित शरीर में इसे कैसे बनाए रखा जा सकता है।

स्पाइनल कॉर्ड के ऊतक से क्या पता चला

IKKβ शोध दल ने Ser92 पर फॉस्फोराइलेट हुए TDP-43 को पहचानने के लिए एक एंटीबॉडी विकसित की। एंटीबॉडी का इस्तेमाल अत्यधिक विशिष्ट पहचान उपकरणों के रूप में किया जा सकता है। इससे शोधकर्ता माइक्रोस्कोप के नीचे ऊतक में किसी खास प्रोटीन या रासायनिक बदलाव का पता लगा सकते हैं।

जब शोधकर्ताओं ने इस एंटीबॉडी को ALS से पीड़ित लोगों के स्पाइनल कॉर्ड के ऊतक पर लगाया, तो मोटर न्यूरॉनों के भीतर कुछ एग्रीगेट रंगे हुए दिखाई दिए। इससे पता चला कि प्रयोगों में पहचाना गया Ser92 बदलाव मानव रोग के ऊतक में भी मौजूद था।

विश्वविद्यालय ने इस निष्कर्ष की व्याख्या इस संकेत के रूप में की कि TDP-43 को सक्रिय रूप से तोड़ने वाला तंत्र ALS में पहले से कुछ हद तक काम कर सकता है। हो सकता है कि उसकी गतिविधि रोग प्रक्रिया की गति से मेल खाने के लिए पर्याप्त न हो।

TBK1 की खोज एक अलग मार्ग के जरिए इससे जुड़ी संभावना पेश करती है: कोशिकाओं में TDP-43 को साफ करने वाली प्रणाली हो सकती है, लेकिन वे उसे पर्याप्त रूप से सक्रिय या बनाए रखने में विफल रहती हों। दोनों शोध दिशाएं प्रोटीन के जमाव और उसे हटाने की कोशिका की क्षमता के बीच संतुलन पर ध्यान देती हैं।

प्रतिरक्षा संकेतों का सावधानी से अध्ययन क्यों जरूरी है

TBK1, IFNβ और इम्यूनोप्रोटीएसोम नए निपटान मार्ग को प्रतिरक्षा गतिविधि से जोड़ते हैं। IKKβ अध्ययन में भी ऐसा एंजाइम शामिल है, जिसकी प्रतिरक्षा में स्थापित भूमिका है, हालांकि TDP-43 पर उसकी बताई गई कार्रवाई अलग मार्ग से होती है।

IKKβ सामान्यतः एक अन्य काइनेज IKKα और NEMO नामक सहायक प्रोटीन के साथ मिलकर एक कॉम्प्लेक्स बनाता है। यह कॉम्प्लेक्स NF-κB को नियंत्रित करता है। NF-κB एक संकेत प्रणाली है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं, सूजन और अन्य कोशिकीय गतिविधियों में शामिल है। नागोया के शोध दल ने ALS में IKKβ की ऐसी भूमिका की जांच की जिसका पहले अध्ययन नहीं हुआ था।

इन व्यापक कार्यों के कारण सटीकता एक अहम व्यावहारिक चिंता है। TDP-43 की सफाई बेहतर करने के उद्देश्य से बनाए गए उपचार को उन प्रोटीनों के दूसरे कार्यों का भी ध्यान रखना होगा जिन्हें वह लक्ष्य बनाता है। शोधकर्ताओं को यह भी तय करना होगा कि कितनी गतिविधि लाभदायक है और किन कोशिकाओं को इसकी जरूरत है।

ये अध्ययन जांच के लिए ठोस जैविक प्रक्रियाओं की पहचान करते हैं: TBK1 और IFNβ मार्ग का सक्रिय होना, इम्यूनोप्रोटीएसोम का प्रेरित होना और IKKβ द्वारा Ser92 पर TDP-43 में बदलाव। ALS अनुसंधान में साझा लक्ष्य यह है कि प्रोटीन हटाने की प्रक्रिया इतनी प्रभावी हो कि संवेदनशील न्यूरॉनों की रक्षा हो सके और सामान्य कोशिकीय कार्य भी बरकरार रहें।

मुख्य बिंदु

• नागोया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने TDP-43 को हटाने वाले मार्ग की पहचान की, जो TBK1, IFNβ और इम्यूनोप्रोटीएसोम को जोड़ता है।
• शोध दल का कहना है कि इस मार्ग की अपर्याप्त गतिविधि ALS में प्रोटीन के जमाव में योगदान दे सकती है।
• 10 जनवरी 2024 को प्रकाशित एक अलग अध्ययन में पाया गया कि IKKβ खास तौर पर Ser92 पर बदलाव करके TDP-43 के विघटन को बढ़ावा देता है।
• IKKβ ने साइटोप्लाज्म में मौजूद TDP-43 पर चुनिंदा रूप से काम किया, जबकि केंद्रक में मौजूद सामान्य TDP-43 अप्रभावित रहा।
• माउस के हिप्पोकैम्पस न्यूरॉनों पर प्रयोगों में प्रोटीन का एग्रीगेशन और कोशिकीय क्षति कम हुई।
• ALS से पीड़ित लोगों के स्पाइनल कॉर्ड के ऊतक में कुछ एग्रीगेट पर Ser92 बदलाव मौजूद था।
• इन खोजों को उपचार में बदलने के लिए प्रभावशीलता, दवा पहुंचाने के तरीकों और सुरक्षा पर आगे शोध जरूरी है।