लिवर से जुड़ी मौतों के बीच जापान ने Tavneos की मंजूरी के आंकड़ों पर उठाए सवाल

परीक्षण के आंकड़ों और लिवर को नुकसान के मामलों पर कार्रवाई पर विचार कर रहा जापान

जापान के स्वास्थ्य मंत्रालय ने 21 अक्टूबर, 2026 को कहा कि वास्कुलाइटिस की दवा Tavneos की मंजूरी हासिल करने के लिए Kissei Pharmaceutical Co. ने जो दस्तावेज़ जमा किए थे, उनकी विश्वसनीयता में समस्याएं हो सकती हैं। इससे दवा के क्लिनिकल परीक्षण के साक्ष्यों को लेकर चिंताएं बढ़ गई हैं। इससे पहले ही दवा से जुड़े घातक लिवर नुकसान के मामलों की जांच चल रही है।

मंत्रालय ने चिकित्सा संस्थानों से Tavneos नए मरीजों को देना शुरू न करने का अनुरोध दोहराया। वह 2026 के अंत तक यह तय करेगा कि प्रशासनिक कार्रवाई की जाए या नहीं। इसमें दवा की मंजूरी रद्द करना भी शामिल हो सकता है।

जापान की फार्मास्यूटिकल्स एंड मेडिकल डिवाइसेज एजेंसी ने पाया कि क्लिनिकल परीक्षण के मामलों के आकलन अनुचित तरीकों से दोबारा किए गए थे। ऐसे आकलनों से यह तय करने में मदद मिलती है कि परीक्षण के दौरान मरीजों की हालत में सुधार हुआ या नहीं और दवा प्रभावशीलता परखने के मानदंडों पर खरी उतरी या नहीं।

Tavneos, जिसे avacopan के नाम से भी जाना जाता है, जून 2022 में जापान में बिक्री के लिए आई थी। इसकी उत्पाद जानकारी में लिवर की खराबी को पहले से ही एक गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रिया के रूप में सूचीबद्ध किया गया है। Kissei ने मई में बताया था कि दवा लेने वाले 20 लोगों की लिवर की खराबी के साथ मौत हुई। बाद में पता चला कि इनमें से एक मौत का कारण कुछ और था।

जापान की समीक्षा में मरीजों के लिए तात्कालिक परिणाम वाले दो मुद्दे एक साथ आए हैं: मंजूरी के आधार बने साक्ष्यों की विश्वसनीयता और इलाज के दौरान लिवर को गंभीर नुकसान का जोखिम। ऐसी ही चिंताओं के चलते अमेरिका और यूरोप में भी नियामक जांच हुई है।

मंजूरी के साक्ष्यों में जापान को क्या मिला

जापानी एजेंसी की जांच में यह देखा गया कि परीक्षण के मामलों का आकलन कैसे किया गया था। इनमें मामलों का पुनर्मूल्यांकन करने के लिए अनुचित तरीकों का इस्तेमाल भी शामिल था। क्लिनिकल परीक्षण के नतीजे इस बात पर निर्भर करते हैं कि इलाज कारगर रहा या नहीं, यह तय करने के लिए एकसमान नियम अपनाए जाएं। मामलों का दोबारा आकलन करने से नियामकों द्वारा दवा के लाभ और जोखिम तौलने के लिए इस्तेमाल किए जाने वाले नतीजे बदल सकते हैं।

मंत्रालय ने अपने अंतिम प्रशासनिक फैसले की घोषणा नहीं की है। उसने इस साल के अंत तक फैसला लेने की बात कही है। नए मरीजों को दवा देना शुरू न करने का अनुरोध अभी लागू है।

Kissei ने कहा है कि वह फार्मास्यूटिकल्स एंड मेडिकल डिवाइसेज एजेंसी को जरूरी जानकारी दे रही है और स्वास्थ्य मंत्रालय के साथ बातचीत जारी रखे हुए है। कंपनी ने 15 मई से स्वास्थ्य पेशेवरों से नए मरीजों को Tavneos लिखने से परहेज करने का आग्रह शुरू किया था।

जो लोग पहले से दवा ले रहे हैं, उनके लिए Kissei ने चिकित्सा पेशेवरों से लिवर के जोखिम समझाने और यह तय करने को कहा कि इलाज जारी रखा जाना चाहिए या नहीं। इसलिए मौजूदा मरीजों के लिए इलाज करने वाले डॉक्टर के साथ समीक्षा करना तत्काल व्यावहारिक कदम है।

जापान में सुरक्षा संबंधी आंकड़े कैसे सामने आए

27 अप्रैल तक जापान में अनुमानित 8,503 मरीज Tavneos ले चुके थे। मई में घोषणा के समय तक Kissei ने पित्त नलिकाओं के लुप्त होने के सिंड्रोम के 22 मामले बताए थे। यह एक गंभीर स्थिति है, जिसमें लिवर से पित्त बाहर ले जाने वाली छोटी नलिकाएं क्षतिग्रस्त होती हैं।

शुरुआत में बताई गई 20 मौतों में से 13 इसी स्थिति से जुड़ी थीं। पित्त नलिकाओं के लुप्त होने के 22 में से 20 मामले इलाज शुरू करने के तीन महीने के भीतर सामने आए। इससे पता चलता है कि बताई गईं ज्यादातर हानियां इलाज के शुरुआती दौर में हुईं।

Kissei ने 1 मई को दवा की उत्पाद जानकारी में पित्त नलिकाओं के लुप्त होने के सिंड्रोम को गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में जोड़ा। बाद में यह पता चलना कि 20 में से एक मौत का कारण कुछ और था, मौतों के शुरुआती ब्योरे को बदलता है। कंपनी ने यह भी कहा था कि कुछ मामलों में Tavneos के साथ कारणात्मक संबंध तय नहीं किया जा सका।

दवा के अमेरिका में अधिकार रखने वाली Amgen ने अपने 15 मई के बयान में जापान से आई रिपोर्टों को 8,500 से अधिक इलाज किए गए मरीजों में लिवर को गंभीर नुकसान के 20 घातक मामलों के रूप में बताया। कंपनी ने कहा कि कुछ मामलों में दवा के साथ कारणात्मक संबंध अनिश्चित था।

उस बयान में Amgen ने अमेरिका के अनुभव पर भी बात की:

TAVNEOS से इलाज किए गए अमेरिका के 8,000 से अधिक मरीजों में लिवर को गंभीर नुकसान, जिसमें पित्त नलिकाओं के लुप्त होने का सिंड्रोम (VBDS) भी शामिल है, से जुड़ी कोई ज्ञात मौत नहीं हुई है।

कंपनी का बयान मई में उसकी स्थिति बताता है। जापानी मंत्रालय की अक्टूबर की घोषणा में बाद में मौत के कारण में किए गए बदलाव और मंजूरी के दस्तावेज़ों को लेकर उसकी चिंताएं भी शामिल हैं।

लिवर को नुकसान की समीक्षा में FDA को क्या मिला

अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) ने अपने 31 मार्च के सुरक्षा संदेश में सुरक्षा संबंधी विस्तृत निष्कर्ष दिए। 9 अक्टूबर, 2024 तक दर्ज मामलों की समीक्षा में एजेंसी ने दवा से लिवर को नुकसान के 76 मामले पहचाने, जिनमें avacopan के साथ कारणात्मक संबंध के उचित साक्ष्य थे।

74 मामलों के नतीजे गंभीर थे। इनमें 54 बार अस्पताल में भर्ती होना और आठ मौतें शामिल थीं। 76 में से 66 मामले जापान के थे, यानी करीब 87 प्रतिशत। अमेरिका से पांच, यूरोप से चार और कनाडा से एक मामला था।

FDA की आठ मौतें अक्टूबर 2024 तक के मामलों की समीक्षा से जुड़ी थीं, जबकि Kissei का 20 का शुरुआती आंकड़ा बाद में जापान में रिपोर्ट किए गए मामलों से संबंधित था। दोनों आंकड़ों में रिपोर्टिंग की अलग-अलग अवधि और अलग-अलग मामले शामिल हैं।

समय संबंधी जानकारी वाले 73 मामलों में avacopan शुरू करने और लिवर को नुकसान होने के बीच का औसत अंतराल 46 दिन था। सबसे कम अंतराल 22 दिन और सबसे अधिक 140 दिन था। 46 दिन के औसत का मतलब है कि आधे मामलों में नुकसान इससे पहले और आधे में इसके बाद शुरू हुआ।

FDA ने अपने निष्कर्ष आवेदक के वैश्विक सुरक्षा डेटाबेस, प्रकाशित चिकित्सा साहित्य और एजेंसी के प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग डेटाबेस से लिए। उसने कहा कि लिवर को घातक नुकसान और पित्त नलिकाओं के लुप्त होने का सिंड्रोम सुरक्षा संबंधी नई चिंताएं हैं, हालांकि क्लिनिकल परीक्षणों के दौरान लिवर पर विषाक्त प्रभाव की पहचान पहले ही हो चुकी थी और इसे उत्पाद लेबल में शामिल किया गया था।

पित्त नलिकाओं को नुकसान गंभीर क्यों हो सकता है

पित्त नलिकाओं के लुप्त होने का सिंड्रोम तब होता है जब लिवर के भीतर की पित्त नलिकाएं धीरे-धीरे नष्ट होकर गायब हो जाती हैं। पित्त एक तरल पदार्थ है, जो शरीर को वसा पचाने और कुछ अपशिष्ट पदार्थ बाहर निकालने में मदद करता है। इसका प्रवाह रुकने या घटने पर वे पदार्थ लिवर में जमा हो सकते हैं, जिन्हें बाहर निकलना चाहिए।

FDA ने बायोप्सी से इस सिंड्रोम के सात पुष्ट मामले पहचाने। बायोप्सी में ऊतक का एक छोटा नमूना लेकर उसकी जांच की जाती है। सभी सात मरीज अस्पताल में भर्ती हुए और तीन की मौत हो गई। छह मामले जापान से और एक कनाडा से रिपोर्ट हुआ।

ये सात मामले FDA के लिवर नुकसान के 76 मामलों में शामिल थे। इस छोटे समूह में भी लिवर को नुकसान होने तक का औसत समय 46 दिन था। मामले इलाज शुरू होने के 33 से 59 दिनों के बीच सामने आए।

एजेंसी ने चेतावनी दी कि इस स्थिति से लिवर को स्थायी नुकसान हो सकता है। त्वचा या आंखों का पीला पड़ना, खुजली और थकान इसके साथ हो सकती है। ये लक्षण महत्वपूर्ण हैं, क्योंकि लिवर का नुकसान पहली बार ऐसे बदलावों से पता चल सकता है जिन्हें मरीज बीमारी या रोजमर्रा की थकान समझकर नजरअंदाज कर दे।

मरीजों और डॉक्टरों को क्या सलाह दी जा रही है

FDA Tavneos इलाज के पहले महीने में हर दो हफ्ते, अगले पांच महीनों तक हर महीने और उसके बाद चिकित्सकीय जरूरत के अनुसार लिवर पैनल जांच कराने की सलाह देता है। इन रक्त जांचों में ऐसे पदार्थ मापे जाते हैं जो लिवर कोशिकाओं को नुकसान या पित्त के प्रवाह में समस्या का संकेत दे सकते हैं।

FDA के निर्देशों के अनुसार, अगर लिवर एंजाइम ALT या AST सामान्य सीमा की ऊपरी सीमा से तीन गुना अधिक हो जाएं, या alkaline phosphatase उस सीमा से दो गुना अधिक हो, तो डॉक्टरों को Tavneos तुरंत बंद कर देना चाहिए, मरीज का आकलन करना चाहिए और वैकल्पिक इलाज पर विचार करना चाहिए। पित्त के प्रवाह में रुकावट के लक्षण, जैसे पीलिया या खुजली, दिखने पर भी एजेंसी यही निर्देश देती है।

FDA के अनुसार, जिन मरीजों की असामान्य जांच रिपोर्ट या लक्षणों में सुधार न हो, उन्हें लिवर रोग विशेषज्ञ यानी हेपेटोलॉजिस्ट के पास भेजना चाहिए।

एजेंसी मरीजों को असामान्य थकान, मतली, उल्टी, असामान्य खुजली, फीका मल, त्वचा या आंखों का पीला पड़ना, गहरे रंग का पेशाब, पेट में सूजन या पेट के ऊपरी दाहिने हिस्से में दर्द होने पर तुरंत स्वास्थ्य पेशेवर से संपर्क करने की सलाह देती है। वह मरीजों से यह भी कहती है कि वे अपने डॉक्टर से चर्चा करें कि Tavneos जारी रखना है या किसी दूसरे इलाज पर जाना है।

जापान का अनुरोध नए मरीजों को दवा देना शुरू न करने से जुड़ा है, जबकि पहले से इलाज करा रहे मरीजों के लिए उनके इलाज और लिवर संबंधी जोखिमों का आकलन जरूरी है। मूल बीमारी खुद भी प्रमुख अंगों को नुकसान पहुंचा सकती है, इसलिए दवा में किसी भी बदलाव के दौरान चिकित्सा देखभाल जारी रखना जरूरी है।

गंभीर बीमारी में Tavneos का इस्तेमाल क्यों किया जाता है

Tavneos का इस्तेमाल एंटी-न्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक ऑटोएंटीबॉडी से जुड़ी गंभीर सक्रिय वास्कुलाइटिस के इलाज में किया जाता है। इसे आम तौर पर ANCA-संबंधी वास्कुलाइटिस कहा जाता है। यह दुर्लभ बीमारियों का एक समूह है, जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली रक्त वाहिकाओं पर हमला करती है। इससे सूजन होती है, जो अंगों को नुकसान पहुंचा सकती है।

FDA ने 7 अक्टूबर, 2021 को ग्रैनुलोमैटोसिस विद पॉलीएंजाइटिस या माइक्रोस्कोपिक पॉलीएंजाइटिस वाले वयस्कों के लिए Tavneos को मंजूरी दी। ये इस बीमारी के दो प्रकार हैं। अमेरिका में इसका इस्तेमाल ग्लूकोकॉर्टिकोइड और अन्य मानक इलाजों के साथ किया जाता है। ग्लूकोकॉर्टिकोइड ऐसी दवाएं हैं जो सूजन घटाती हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि दबाती हैं।

FDA का कहना है कि Tavneos से ग्लूकोकॉर्टिकोइड का इस्तेमाल बंद नहीं होता। इसलिए मरीज इलाज की योजना के तहत कई दवाएं ले सकते हैं, न कि केवल Tavneos।

Amgen ने मई के अपने बयान में दवा की प्रभावशीलता और लाभ-जोखिम संतुलन का बचाव किया। कंपनी ने कहा कि मंजूरी मिलने के बाद से 2021 में ही अमेरिकी दवा लिखने संबंधी जानकारी में लिवर को गंभीर नुकसान की चेतावनी और लिवर की निगरानी के निर्देश शामिल थे। नियामक अब बाजार में दवा आने के बाद के सुरक्षा अनुभव और मंजूरी के आधार बने साक्ष्यों, दोनों की जांच कर रहे हैं।

नियामक जांच कैसे आगे बढ़ी

जापान की अक्टूबर की घोषणा से पहले दवा के परीक्षण संबंधी साक्ष्यों और लिवर के जोखिमों को लेकर कई महीनों तक कार्रवाई हुई थी। अलग-अलग क्षेत्रों में हुई प्रमुख घटनाएं इस प्रकार हैं:

• 30 जनवरी, 2026: देर के चरण के क्लिनिकल परीक्षण के आंकड़ों की सत्यनिष्ठा को लेकर चिंताओं के बाद यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी ने समीक्षा शुरू की।
• 31 मार्च: FDA ने लिवर को गंभीर नुकसान, घातक मामलों और पित्त नलिकाओं के लुप्त होने के सिंड्रोम पर सुरक्षा संदेश जारी किया।
• 27 अप्रैल: FDA के सेंटर फॉर ड्रग इवैल्यूएशन एंड रिसर्च ने अमेरिका में मंजूरी वापस लेने का प्रस्ताव दिया। इसके कारणों में प्रभावकारिता साबित न होना और मंजूरी आवेदन में महत्वपूर्ण रूप से गलत बयान शामिल थे।
• 1 मई: Kissei ने जापानी उत्पाद जानकारी में पित्त नलिकाओं के लुप्त होने के सिंड्रोम को जोड़ा।
• 15 मई: Kissei ने डॉक्टरों से नए मरीजों को Tavneos देना शुरू न करने का आग्रह किया।
• 21 अक्टूबर: जापान के स्वास्थ्य मंत्रालय ने मंजूरी के दस्तावेज़ों की विश्वसनीयता को लेकर चिंताएं जताईं और नए मरीजों के संबंध में अपना अनुरोध दोहराया।

अमेरिका में मंजूरी वापस लेने का प्रस्ताव और जापान में मंजूरी रद्द करने की संभावित कार्रवाई, दोनों नियामकीय कदमों पर विचार चल रहा है। जापान के मंत्रालय ने अपनी प्रशासनिक कार्रवाई पर फैसला लेने के लिए 2026 के अंत की समयसीमा तय की है।

दवा के लिए कौन-सी कंपनियां जिम्मेदार हैं

नागानो प्रांत के मात्सुमोतो में स्थित Kissei ने 2017 में Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma से Tavneos के जापान में विशेष अधिकार हासिल किए थे। Vifor ने 2016 में दवा के विकासकर्ता ChemoCentryx से चुनिंदा बाजारों के व्यावसायिक अधिकार लिए थे।

Amgen ने 2022 में ChemoCentryx का अधिग्रहण किया और उसके पास अमेरिका के अधिकार हैं। मई के अपने बयान में Amgen ने कहा कि अमेरिका के बाहर नियामकों, डॉक्टरों और मरीजों के साथ बातचीत उन कंपनियों द्वारा संभाली जाती है जिनके पास संबंधित क्षेत्रों में अधिकार हैं।

Tavneos, Kissei के लिए एक महत्वपूर्ण उत्पाद है। कंपनी ने वित्त वर्ष 2025 में इस दवा से 11.52 अरब येन की बिक्री दर्ज की, जबकि कुल बिक्री 97.41 अरब येन थी। इन आंकड़ों के मुताबिक Tavneos की हिस्सेदारी बिक्री में करीब 11.8 प्रतिशत थी, यानी हर आठ येन की बिक्री में लगभग एक येन।

Kissei ने मई में कहा था कि वह अपने कारोबारी प्रदर्शन पर पड़ने वाले असर का आकलन कर रही है। मरीजों और चिकित्सा संस्थानों के लिए तत्काल प्राथमिकता मंत्रालय के नए मरीजों का इलाज शुरू न करने के अनुरोध, मौजूदा इलाज की सावधानीपूर्वक समीक्षा और साल के अंत से पहले आने वाले नियामकीय फैसले पर है।

मुख्य बातें

• जापान ने Tavneos की मंजूरी के दस्तावेज़ों में विश्वसनीयता संबंधी चिंताएं जताईं। इनमें क्लिनिकल परीक्षण के मामलों का अनुचित तरीके से दोबारा आकलन करना शामिल है।
• स्वास्थ्य मंत्रालय ने नए मरीजों का इलाज शुरू न करने का अनुरोध दोहराया है। वह 2026 के अंत तक फैसला करेगा, जिसमें मंजूरी रद्द करना भी शामिल हो सकता है।
• Kissei ने शुरुआत में लिवर की खराबी से जुड़ी 20 मौतों की सूचना दी थी। बाद में पता चला कि एक मौत का कारण कुछ और था।
• FDA ने अक्टूबर 2024 तक लिवर नुकसान के 76 मामले पहचाने, जिनमें आठ मौतें शामिल थीं। इनमें से 66 मामले जापान के थे।
• पित्त नलिकाओं को गंभीर नुकसान और लिवर की चोटें अक्सर इलाज के शुरुआती दौर में सामने आईं। इससे करीबी निगरानी और लक्षणों पर तुरंत चिकित्सकीय समीक्षा की जरूरत रेखांकित होती है।
• यूरोप में परीक्षण के आंकड़ों की जांच और अमेरिका में मंजूरी वापस लेने का प्रस्ताव दवा को लेकर नियामकीय अनिश्चितता बढ़ाते हैं।