प्राचीन जीन CCNB1IP1 का संबंध प्राइमेट मस्तिष्क के विस्तार और वलन से

मस्तिष्क विकास में बदलती भूमिका वाला एक प्राचीन जीन

नियामक अनुक्रम में DNA का एक अक्षर प्राइमेट मस्तिष्क के बड़ा और अधिक वलित होने की प्रक्रिया की पड़ताल करने वाले प्रयोगों में एक प्राचीन जीन की सक्रियता बढ़ाने में सहायक पाया गया। चाइनीज़ एकेडमी ऑफ साइंसेज़ के कुनमिंग इंस्टीट्यूट ऑफ़ ज़ूलॉजी में शी लेई के नेतृत्व वाले शोधकर्ताओं ने इस प्रक्रिया में CCNB1IP1 की भूमिका की पहचान की। इससे जीन नियमन में बदलाव और न्यूरॉन बनाने वाली कोशिकाओं की तेज़ वृद्धि के बीच संबंध स्थापित हुआ।

अंतरराष्ट्रीय सहयोगियों के साथ काम कर रही टीम ने पाया कि CCNB1IP1 की अभिव्यक्ति ट्री श्रू और मार्मोसेट की तुलना में मकाक में अधिक और मनुष्यों में सबसे अधिक थी। इसके बाद प्रयोगों में संभावित कारण-श्रृंखला का पता लगाया गया: अधिक मज़बूत नियामक गतिविधि से जीन की अभिव्यक्ति बढ़ी, जीन ने कोशिका-विभाजन चक्र के एक हिस्से को तेज़ किया और तंत्रिका पूर्वज कोशिकाएं अधिक तेज़ी से बढ़ीं। आनुवंशिक रूप से संशोधित कुछ चूहों के सामान्यतः चिकने सेरेब्रल कॉर्टेक्स में वलन विकसित हुए।

नेचर जेनेटिक्स में प्रकाशित निष्कर्ष मस्तिष्क के विकास की उस व्याख्या का विस्तार करते हैं, जिसमें अक्सर मानव वंश में नए तौर पर आए जीनों पर ध्यान दिया गया है। CCNB1IP1 एक पुराना जीन है, जो स्तनधारियों में संरक्षित है। शोध से संकेत मिलता है कि ऐसे जीन के सक्रिय होने के समय और उसकी सक्रियता की तीव्रता में बदलाव भी प्राइमेट नियोकार्टेक्स के क्रमिक विस्तार में योगदान दे सकता है।

यह अंतर महत्वपूर्ण है। किसी जीन को विकास में बड़ी भूमिका निभाने के लिए पहली बार प्रकट होना ज़रूरी नहीं। उसकी सक्रियता नियंत्रित करने वाले पास के DNA में बदलाव से यह बदल सकता है कि कोशिका उसके प्रोटीन की कितनी मात्रा बनाती है। मस्तिष्क के विकास के दौरान बनने वाली कोशिकाओं की संख्या और प्रकार पर इसके असर पड़ सकते हैं।

पांच प्रजातियों के विकसित होते मस्तिष्कों की तुलना

शोधकर्ताओं ने चूहों, ट्री श्रू, मार्मोसेट, मकाक और मनुष्यों में भ्रूणीय सेरेब्रल कॉर्टेक्स की विभिन्न परतों के ट्रांसक्रिप्टोमिक डेटा की तुलना की। ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण सक्रिय जीनों से बने RNA को मापता है, जिससे शोधकर्ता ऊतकों और प्रजातियों में जीन-अभिव्यक्ति के पैटर्न की तुलना कर सकते हैं।

ट्री श्रू को आउटग्रुप के रूप में शामिल किया गया। यह प्राइमेट समूह से बाहर का निकट संबंधी है, जो शोधकर्ताओं को यह जांचने में मदद करता है कि कौन-से लक्षण प्राइमेट विकास से पहले के हो सकते हैं। ट्री श्रू के मस्तिष्क में CCNB1IP1 पहले से सक्रिय था। इससे इस निष्कर्ष को बल मिला कि मस्तिष्क में इसकी अभिव्यक्ति केवल मनुष्यों या यहां तक कि केवल प्राइमेटों में ही उत्पन्न नहीं हुई।

हर प्रजाति के बीच यह पैटर्न एकसमान बढ़ोतरी का नहीं था। मुख्यतः चिकने कॉर्टेक्स वाले मार्मोसेट में अभिव्यक्ति ट्री श्रू जैसी थी। वलित कॉर्टेक्स वाले मकाक में अभिव्यक्ति अधिक थी और मनुष्यों में सबसे ऊंचे स्तर पर पहुंची। शोधकर्ताओं ने अभिव्यक्ति, मस्तिष्क के वज़न और कॉर्टेक्स के वलन की मात्रा के बीच सकारात्मक संबंध भी पाया।

कुनमिंग इंस्टीट्यूट ऑफ़ ज़ूलॉजी में टीम का नेतृत्व करने वाले शोधकर्ता शी लेई ने जीन की सक्रियता और मस्तिष्क की संरचना के बीच संबंध का वर्णन किया:

इस प्राचीन जीन की अभिव्यक्ति का स्तर कॉर्टेक्स के वलन की मात्रा से गहराई से जुड़ा है,

इन तुलनाओं से विकास के दौरान का एक पैटर्न स्थापित होता है, लेकिन केवल सहसंबंध यह नहीं दिखा सकता कि जीन की अधिक सक्रियता से बड़ा या अधिक वलित कॉर्टेक्स बनता है। इसलिए अध्ययन प्रजातियों की तुलना से आगे बढ़कर नियामक DNA में बदलाव करने और विकसित होती कोशिकाओं तथा चूहों में जीन का परीक्षण करने लगा।

न्यूरॉन बनाने वाली कोशिकाएं क्यों महत्वपूर्ण हैं

कोशिकीय अध्ययन का केंद्र तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं का समूह था। ये अपरिपक्व कोशिकाएं विभाजित होकर न्यूरॉन बनाती हैं। माउस कॉर्टेक्स में, जो सामान्यतः चिकना रहता है, न्यूरॉन मुख्यतः वेंट्रिकुलर ज़ोन में मौजूद एपिकल पूर्वज कोशिकाओं से बनते हैं। यह विकास का एक क्षेत्र है, जो मस्तिष्क की द्रव-गुहाओं के पास होता है।

प्राइमेटों में सबवेंट्रिकुलर ज़ोन नाम का एक अन्य क्षेत्र कहीं बड़ा होता है। इसमें बेसल पूर्वज कोशिकाएं होती हैं, जो अपनी आबादी बढ़ाने और अतिरिक्त न्यूरॉन बनाने में सक्षम होती हैं। इस आबादी को बढ़ाना विकासशील कॉर्टेक्स के विस्तार का एक तरीका है।

अध्ययन में CCNB1IP1 की अधिक अभिव्यक्ति को बेसल पूर्वज कोशिकाओं के बढ़े हुए प्रसार और अधिक न्यूरॉन उत्पादन से जोड़ा गया। इससे प्रजातियों के बीच दिखे संबंध की कोशिकीय व्याख्या मिलती है: जीन की सक्रियता में बदलाव कॉर्टेक्स बनाने के लिए उपलब्ध कोशिकाओं की आपूर्ति को बदल सकता है।

विस्तार और वलन आपस में जुड़े हैं, लेकिन ये एक-दूसरे के स्थान पर इस्तेमाल किए जा सकने वाले माप नहीं हैं। वलन से कॉर्टेक्स का बड़ा सतही क्षेत्र खोपड़ी के भीतर समा पाता है। अध्ययन ने यह जांचा कि आणविक बदलाव ऊतक की वृद्धि और वलन, दोनों में कैसे योगदान दे सकता है, लेकिन यह स्थापित नहीं किया कि केवल यही जीन इनमें से किसी भी लक्षण को निर्धारित करता है।

CRE1 एक नियामक स्विच की तरह काम करता है

शोधकर्ताओं ने CRE1 नामक एक नियामक अनुक्रम की पहचान की, जो CCNB1IP1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। यह सिस-नियामक तत्व है, यानी DNA का ऐसा हिस्सा जो उसी DNA अणु पर मौजूद किसी जीन की सक्रियता को प्रभावित करता है, न कि स्वयं प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है।

इस अनुक्रम के मुख्य हिस्से की तुलना में ट्री श्रू से लेकर बंदरों और कपियों होते हुए मनुष्यों तक नियामक गतिविधि क्रमशः अधिक मज़बूत दिखी। यह पैटर्न CCNB1IP1 की अभिव्यक्ति में व्यापक बढ़ोतरी से मेल खाता था और इससे ध्यान केवल जीन के मौजूद होने के बजाय उसके नियमन पर गया।

मुख्य अनुक्रम में एक स्थान विशेष रूप से जानकारीपूर्ण साबित हुआ। मानव अनुक्रम में DNA का आधार G था, जबकि चिंपैंज़ी और अन्य प्राइमेटों में A था। मानव अनुक्रम में G की जगह A करने से उसकी नियामक गतिविधि घट गई। चिंपैंज़ी अनुक्रम में इसका उलटा बदलाव करने से गतिविधि बढ़ गई।

इन परस्पर विपरीत प्रयोगों से इस बात के प्रमाण मिले कि एक आधार का अंतर अनुक्रम के कार्य को प्रभावित करता है। पूर्वानुमानों और सत्यापन प्रयोगों से संकेत मिला कि इस बदलाव ने दो ट्रांसक्रिप्शन कारकों के जुड़ने को बदला। ये ऐसे प्रोटीन हैं जो DNA से जुड़कर जीन की सक्रियता नियंत्रित करने में मदद करते हैं।

जीन संपादन के ज़रिए पूरे नियामक अनुक्रम को हटाने से भी CCNB1IP1 की अभिव्यक्ति घट गई। आधार बदलने और अनुक्रम हटाने के प्रयोग मिलकर जीन की अभिव्यक्ति की तीव्रता नियंत्रित करने में CRE1 की भूमिका का समर्थन करते हैं। हालांकि, ये यह स्थापित नहीं करते कि मानव DNA में एक बदलाव प्राइमेट विकास के दौरान संचित सभी नियामक अंतरों की व्याख्या करता है।

CCNB1IP1 कोशिका चक्र को कैसे तेज़ करता है

CCNB1IP1 एक यूबिक्विटिन लाइगेज़ को कूटबद्ध करता है। यह ऐसा एंज़ाइम है जो लक्ष्य प्रोटीनों पर यूबिक्विटिन टैग जोड़ता है। ये टैग किसी प्रोटीन को कोशिका की निपटान प्रणाली द्वारा नष्ट किए जाने के लिए निर्देशित कर सकते हैं। यहां शोधकर्ताओं ने पाया कि CCNB1IP1 ने कोशिका चक्र के नियमन में शामिल एक ट्रांसक्रिप्शन कारक के विघटन को बढ़ावा दिया।

इसके परिणामस्वरूप तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं में G1 चरण छोटा हुआ। G1 वह अवधि है, जिसमें कोशिका बढ़ती है और अपना DNA प्रतिलिपित करने की तैयारी करती है। इस अवधि के छोटा होने से पूर्वज कोशिकाएं विभाजन चक्र को अधिक तेज़ी से पूरा कर सकती हैं।

लेखकों का CCNB1IP1 अध्ययन प्रीप्रिंट, जो 9 दिसंबर 2024 को पोस्ट किया गया था, विशेष रूप से G1 चरण छोटा होने से तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं की संख्या बढ़ने का वर्णन करता है। इसका सार इस तंत्र को जीन-अभिव्यक्ति में विकासवादी बढ़ोतरी और माउस मॉडल में सीखने तथा स्मृति के लक्षणों से जोड़ता है।

इसलिए प्रस्तावित क्रम जीन और मस्तिष्क के आकार के बीच संबंध से अधिक विशिष्ट है। CCNB1IP1 की बढ़ी हुई सक्रियता कोशिका चक्र के एक नियामक के विघटन को बढ़ावा देती है, विभाजन की तैयारी का एक चरण छोटा करती है और पूर्वज कोशिकाओं का प्रसार बढ़ाती है। अधिक पूर्वज कोशिकाएं फिर अधिक न्यूरॉन बना सकती हैं, जिससे कॉर्टेक्स के विस्तार का एक संभावित तंत्र मिलता है।

कुछ संशोधित चूहों में कॉर्टेक्स के वलन विकसित हुए

यह जांचने के लिए कि क्या जीन किसी जीव में मस्तिष्क के विकास को बदल सकता है, टीम ने कंडीशनल नॉक-इन पद्धति से ऐसे चूहे बनाए जिनकी तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं में CCNB1IP1 का मानव संस्करण व्यक्त होता था। इस पद्धति में जीनोम में जीन शामिल किया जाता है और उन कोशिकाओं को नियंत्रित किया जाता है जिनमें वह सक्रिय होता है।

इनमें से कुछ चूहों में कॉर्टेक्स के वलन बने, जबकि माउस कॉर्टेक्स सामान्यतः चिकना होता है। शोधकर्ताओं ने स्थानीय गाइरीफिकेशन इंडेक्स में भी बढ़ोतरी देखी, जो वलन का एक माप है, और कॉर्टेक्स की ऊपरी परतों में अधिक न्यूरॉन पाए।

कुछ जानवरों और सभी जानवरों के बीच का अंतर महत्वपूर्ण है। निष्कर्ष दिखाते हैं कि प्रयोग की परिस्थितियों में इस हस्तक्षेप से वलन बन सकते हैं; वे यह नहीं दिखाते कि हर संशोधित चूहे में एक जैसी शारीरिक संरचना विकसित हुई या उसका मस्तिष्क प्राइमेट मस्तिष्क के बराबर हो गया।

ऊपरी परतों में न्यूरॉन की बढ़ोतरी से दिखाई देने वाले वलन से आगे की जानकारी भी मिलती है। यह शारीरिक परिणाम को न्यूरॉन उत्पादन में बदलाव से जोड़ती है और पूर्वज कोशिकाओं के प्रसार पर हुए पहले के प्रयोगों से मेल खाती है। ये नतीजे मिलकर इस दावे को मज़बूत करते हैं कि CCNB1IP1 कॉर्टेक्स के विकास को प्रभावित कर सकता है, न कि केवल प्रजातियों के बीच के अंतर का संकेत देता है।

सीखने और स्मृति के नतीजों की सावधानी से व्याख्या ज़रूरी

बताया गया कि संशोधित चूहों ने सीखने और स्मृति के परीक्षणों में बेहतर प्रदर्शन किया। प्रीप्रिंट में अधिक सावधानी से कहा गया है कि मॉडल में बेहतर सीखने और स्मृति क्षमताओं से जुड़े लक्षण दिखे। प्रयोगों के व्यापक विवरण में कुछ विशिष्ट संज्ञानात्मक कार्यों में अंतर बताया गया है और आगे जांच की आवश्यकता पर ज़ोर दिया गया है।

ये विवरण व्यवहार पर असर का समर्थन करते हैं, लेकिन उसे कितनी मज़बूती से प्रस्तुत करते हैं, इस मामले में अलग हैं। यहां संख्यात्मक स्कोर, नमूने के आकार या हर कार्य का विस्तृत विवरण उपलब्ध नहीं है, इसलिए बताए गए सुधार की मात्रा और दायरे का आकलन नहीं किया जा सकता। माउस के चुने हुए परीक्षणों में बेहतर प्रदर्शन इस बात का प्रमाण नहीं है कि इन जानवरों ने मानव जैसी संज्ञानात्मक क्षमताएं हासिल कर लीं।

केवल कॉर्टेक्स का वलन बुद्धिमत्ता निर्धारित नहीं करता। अध्ययन जीन नियमन, कोशिका प्रसार, शारीरिक संरचना और व्यवहार को जोड़ता है, लेकिन यह अलग करके नहीं बताता कि विकास के किस बदलाव से व्यवहार में अंतर आया। इसे स्थापित करने के लिए तंत्रिका संबंधों और बदले हुए तंत्रिका परिपथों के कार्य पर और शोध की आवश्यकता होगी।

विकसित होती व्याख्या और प्रकाशन का क्रम

यह शोध प्राइमेट कॉर्टेक्स के विकास में मानी जा रही प्रक्रियाओं के समूह में एक प्राचीन जीन को शामिल करता है। यह मनुष्यों के लिए विशिष्ट जीनों से जुड़े निष्कर्षों को खारिज नहीं करता। इसके बजाय, यह ऐसी व्याख्या का समर्थन करता है जिसमें नए विकसित जीन और पुराने जीनों के नियमन में बदलाव, दोनों योगदान दे सकते हैं।

यह अंतर तुलनात्मक नतीजों से मेल खाता है। कॉर्टेक्स का विस्तार प्राइमेट वंशों में हुआ, केवल मानव वंश के उभरने के बाद नहीं। ऐसी नियामक प्रणाली, जिसकी गतिविधि ट्री श्रू, बंदरों, कपियों और मनुष्यों में अलग-अलग हो, इस व्यापक पैटर्न की पड़ताल का एक तरीका देती है।

प्रकाशन का क्रम भी शुरुआती पांडुलिपि और बाद में जर्नल में प्रकाशित लेख को अलग करता है:

• 9 दिसंबर 2024: प्रीप्रिंट DOI 10.1101/2024.12.08.627376 के साथ पोस्ट किया गया। उस समय इसकी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई थी।
• बाद में प्रकाशन: प्रीप्रिंट पृष्ठ में दर्ज है कि सहकर्मी समीक्षा से गुज़रा संस्करण बाद में नेचर जेनेटिक्स में प्रकाशित हुआ।

पोस्ट किए जाने के समय प्रीप्रिंट की स्थिति को बाद में प्रकाशित जर्नल लेख की स्थिति से भ्रमित नहीं करना चाहिए। इसका मुख्य दावा है कि CCNB1IP1 की अभिव्यक्ति में बदलावों ने प्राइमेट मस्तिष्क के क्रमिक विकास में योगदान दिया हो सकता है। यह मानव बुद्धिमत्ता के एकमात्र कारण की पहचान करने से कहीं सीमित निष्कर्ष है।

अभी क्या स्थापित होना बाकी है

कई सवालों के जवाब अभी नहीं मिले हैं। CRE1 से जुड़े ट्रांसक्रिप्शन कारकों की कारणात्मक भूमिकाओं को प्राइमेट कॉर्टेक्स के विकास के दौरान और जांचने की ज़रूरत है। तंत्रिका संबंधों और विशिष्ट संज्ञानात्मक कार्यों पर CCNB1IP1 के प्रभावों की भी अधिक बारीकी से पड़ताल करनी होगी।

ये निष्कर्ष तंत्रिका विकास से जुड़े विकारों पर शोध के लिए संकेत दे सकते हैं, क्योंकि इनमें पूर्वज कोशिकाओं के विभाजन और न्यूरॉन उत्पादन को प्रभावित करने वाला एक तंत्र पहचाना गया है। यह शोध की एक दिशा है, किसी उपचार, नैदानिक परीक्षण या किसी खास विकार में इस जीन की प्रमाणित भूमिका का सबूत नहीं।

इन विवरणों में अगले प्रयोग की कोई तारीख या नैदानिक समय-सीमा घोषित नहीं की गई है। इस शोध का तात्कालिक योगदान नियामक DNA, जीन-अभिव्यक्ति, कोशिका विभाजन और कॉर्टेक्स की शारीरिक संरचना को जोड़ने वाले साक्ष्यों की एक श्रृंखला है। प्राइमेट की विशेष प्रजातियों के बीच के अंतरों में इस तंत्र का कितना योगदान रहा, यह स्थापित होना बाकी है।

मुख्य बातें

• शी लेई के नेतृत्व वाले शोधकर्ताओं ने प्राचीन जीन CCNB1IP1 को प्राइमेट कॉर्टेक्स के विस्तार और वलन से जोड़ा।
• ट्री श्रू और मार्मोसेट में अभिव्यक्ति का स्तर समान था, मकाक में अधिक और मनुष्यों में सबसे अधिक।
• नियामक अनुक्रम CRE1 अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और प्रयोगों में A से G के अंतर ने इसकी गतिविधि को प्रभावित किया।
• CCNB1IP1 ने तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं में G1 चरण छोटा किया और उनका प्रसार बढ़ाया।
• कुछ संशोधित चूहों में कॉर्टेक्स के वलन विकसित हुए और ऊपरी परतों में अधिक न्यूरॉन बने।
• सीखने और स्मृति पर असर बताए गए, लेकिन केवल वलन बुद्धिमत्ता निर्धारित नहीं करता।
• दिसंबर 2024 में पोस्ट किए गए प्रीप्रिंट के बाद लेख नेचर जेनेटिक्स में प्रकाशित हुआ।